Скрининг рака толстой кишки: достижения и перспективы Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Шжолопмя КОЛОПРОКТОЛОГИЯ 4' 2018 _I том 8 / VOL. 8

Colorectal ONCOLOGY

Скрининг рака толстой кишки: достижения и перспективы

Е.А. Полянская, М.Ю. Федянин, А.А. Трякин, С.А. Тюляндин

ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;

Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24

Контакты: Михаил Юрьевич Федянин fedianinmu@mail.ru

На данный момент не существует единой общепринятой скрининговой программы колоректального рака. При этом есть целый ряд скрининговых методов, значительно различающихся между собой как технологией проведения и стоимостью, так и объектом исследования. Целью данного обзора являются анализ состояния скрининга рака толстой кишки в нашей стране и за рубежом, оценка эффективности уже зарегистрированных методов и рассмотрение путей совершенствования скрининговых методик.

Ключевые слова: колоректальный рак, скрининг, колоноскопия, анализ кала на скрытую кровь

Для цитирования: Полянская Е.А., Федянин М.Ю., Трякин А.А., Тюляндин С.А. Скрининг рака толстой кишки: достижения и перспективы. Онкологическая колопроктология 2018;8(4):11—29.

Е га

09

Е

DOI: 10.17650/2220-3478-2018-8-4-11-29

Colorectal cancer, screening: achievements h opportunities E.A. Polyanskaya, M.Yu. Fedyanin, A.A. Tryakin, S.A. Tjulandin

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478,

Russia

Today there is no unified colorectal cancer screening program. The whole number of different screening tests exists, which significantly differs from each other as a methodology and cost, as the object of study. The purpose of this review is the analysis of colorectal cancer screening in our country and also abroad, evaluation of the effectiveness of the registered methods, and the search of the ways of improvement of the screening methods.

Key words: colorectal cancer, screening, colonoscopy, fecal occult blood test

For citation: Polyanskaya E.A., Fedyanin M.Yu., Tryakin A.A., Tjulandin S.A. Colorectal cancer, screening: achievements u opportunities. Onkologicheskaya Koloproktologiya = Colorectal Oncology 2018;8(4):11—29.

Введение

По данным мировой статистики рак толстой кишки (колоректальный рак, КРР) занимает 4-е место по заболеваемости и 2-е — по смертности от злокачественных новообразований. По сведениям за 2018 г., в мире было диагностировано 1,8 млн новых случаев данной патологии (10,2 % от всех злокачественных опухолей, за исключением немеланомных опухолей кожи), а погибло ориентировочно 881 тыс. пациентов (9,2 % от всех злокачественных опухолей, за исключением немеланомных опухолей кожи) [1].

В большинстве случаев КРР развивается из адено-матозных полипов, малигнизация которых происходит в среднем в течение 5—10 лет. Удаление полипов до момента их малигнизации позволяет осуществлять профилактику развития злокачественных опухолей толстой кишки, т. е. речь идет о первичной профилактике КРР. К сожалению, симптомы КРР чаще возникают уже на распространенных стадиях заболевания.

Следовательно, только профилактические осмотры или скрининг населения позволяют своевременно (на ранних стадиях) выявить опухоль толстого кишечника. Успех скрининговых мероприятий основывается на наличии «окна», во время которого возможно обнаружить патологию до развития клинических проявлений (и потенциально излечить), а также на значительной распространенности данного заболевания.

Скрининг КРР является редким в онкологии примером, позволяющим снизить не только летальность, но и заболеваемость. Оценка тенденций заболеваемости и смертности позволила выявить снижение данных параметров в более развитых странах (США и Японии) за счет внедрения программ скрининга и раннего обнаружения КРР, реализуемых с 1990-х годов) [1]. В настоящее время скрининговые программы приняты и широко используются различными обществами [2—11].

Нужно понимать, что скрининг КРР — многоэтапный процесс, и существует целый ряд скрининговых

3 исследований, значительно различающихся между ^ собой как методикой проведения и стоимостью, так £ и объектом исследования. Стоит также отметить, что эффективность скрининга не в последнюю очередь j= зависит от предпочтений пациента, обусловленных = такими факторами, как точность, частота исследова-а ний и инвазивность.

® Для решения вопроса о скрининге КРР требуется

в поиск оптимального метода тестирования.

Существуют 2 варианта скрининга КРР: инвазив-ный и неинвазивный. К инвазивным методам относится «золотой стандарт» — оптическая колоноскопия, а также другие инструментальные исследования, такие как сигмоскопия, компьютерная томография кишечника (КТ-колонография, или виртуальная колоноскопия), капсульная колоноскопия. К неинвазивным методам относятся анализы кала (анализ кала на скрытую кровь (fecal occult blood test, FOBT): бензидино-вый, гваяковый, или гемокульт-тест (gFOBT), и имму-нохимический (fecal immunochemical test, FIT), ДНК-тест стула (с FIT)), крови (ДНК-тест крови).

Цель данного обзора — анализ скрининга КРР в нашей стране и за рубежом, оценка эффективности уже зарегистрированных методов, рассмотрение путей совершенствования скрининга КРР.

Инвазивные методы скрининга колоректального рака

Фиброколоноскопия (ФКС), или оптическая колоноскопия, признана «золотым стандартом» для скрининга КРР. Несомненными преимуществами использования колоноскопии является возможность исследования толстой и прямой кишок на всем их протяжении, одномоментное выполнение диагностической биопсии новообразования и полипэктомии. Метод обладает высокой скрининговой эффективностью. При суммарном определении всех новообразований чувствительность и специфичность составляют 95 и 90 % соответственно [12], для обнаружения КРР показатели еще выше: чувствительность — 97 %, специфичность — 98 %; метод также продемонстрировал чувствительность около 90 % к аденомам диаметром не менее 1 см [13].

Уровень скринингового участия населения является важным фактором в анализе чувствительности метода. Хотя колоноскопия и связана с более низким уровнем участия (отношение рисков (ОР) 0,67; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,56—0,80; I2 99 %), ее высокая точность по сравнению с фекальными тестами свела к минимуму влияние коэффициента участия на определение частоты выявления новообразований в условиях скрининга [14].

J.J. Telford и соавт. при помощи вероятностного моделирования показали, что применение колоноско-пии 1 раз в 10 лет дает наибольшее сокращение заболеваемости КРР и снижение смертности от КРР по сравнению с ежегодным скринингом с применени-

ем FIT или низко чувствительного gFOBT (снижение заболеваемости КРР на 81, 65 и 44 %, снижение смертности от КРР — на 83, 74 и 55 % соответственно в сравнении с отсутствием скрининга) [15].

Несмотря на все преимущества колоноскопии, метод имеет и ряд серьезных недостатков: помимо высокой стоимости, необходимости предварительной подготовки кишечника скрининговая и последующие колоноскопии сопряжены с возникновением дополнительных рисков для здоровья пациента, связанных как с самой процедурой исследования, так и с необходимостью седации. По данным проведенного G.S. Cooper и соавт. анализа 165 527 процедур, выполненных у 100 359 пациентов (включая 35 128 (21,2 %) процедур, выполненных с использованием общей анестезии), осложнения имели место в 284 (0,17 %) случаях. При этом большинство осложнений были связаны с анестезиологическим пособием (в процедурах, выполненных с анестезиологической поддержкой, - 0,22 % (95 % ДИ 0,18-0,27) против 0,16 % (95 % ДИ 0,14-0,18) в группе без анестезии (р <0,001))

[16]. Аспирация как осложнение процедуры наблюдалась с частотой 10,4 случая на 10 000 (0,14 %, 95 % ДИ 0,11-0,18 с анестезией против 0,10 %, ДИ 0,08-0,12 без нее, p = 0,02). Среди наиболее частых осложнений следует отметить риск развития перфорации стенки кишки в ходе полипэктомии и баллонной дилатации (0,61 на 1000 процедур) [16], по данным же метаанали-за, выполненного D. Fitzpatrick-Lewis и соавт., перфорация кишки наблюдалась с частотой 0,41-0,53 случая на 1000 первичных скрининговых колоноскопий и 0,061-1,04 - при последующих процедурах [17]. Кровотечения незначительного объема развивались с частотой 0,84-2,68 случая на 1000 процедур, кровотечения, требовавшие госпитализации, - 1,08 на 1000

[17]. Реже встречаются термический ожог стенки, перитонит, пневмомедиастинум, пневмоторакс, подкожная эмфизема, наличие газа в воротной вене печени, травматический разрыв селезенки (0,72 на 10 000) [16]. У 5-10 % пациентов также не удается провести обследования до конца из-за болевого синдрома во время исследования, спазма кишки, стенозирующих образований [16]. Применение колоноскопии ограничивает и негативное отношение пациентов к данной процедуре.

Хотя оптическая колоноскопия и является «золотым стандартом» в выявлении опухолей толстой кишки, маловероятно повсеместное введение данной процедуры как скринингового метода. В связи с этим требуется поиск высокочувствительного и при этом недорогого и неинвазивного метода тестирования, который позволит более селективно выполнять коло-носкопию (табл. 1).

Сигмоскопия - это эндоскопический метод, позволяющий обследовать внутреннюю поверхность толстой кишки на расстоянии до 60 см от анального

Таблица 1. Сравнение мировых рекомендаций по скринингу колоректального рака Table 1. Summarized recommendations for colorectal cancer screening

Параметр Localization

Российская Федерация Европа Германия Канада США Юго-Восточная Азия Китай

Общество, принявшее рекомендации Association that has developed recommendations Министерство здравоохранения РФ [2] Ministry of Health of the Russian Federation [2] ESMO (European Society for Medical Oncology) [3] GGPO (German Guideline Program in Oncology) [4] CTFPHC (Canadian Task Force on Preventive Health Care) [5] NCCN (National Comprehensive Cancer Network) [6] USPSTF(US Preventive Services Task Force)[7] ACS CRC (American Cancer Society Colorectal Cancer Screening Guidelines) [8] USMSTF (US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer) [9] Asia Pacific Consensus Recommendations [10] Chinese Society of Gastroenterology [11]

Год публикации Year 2017 2013 2014 2016 2017 2016 2018 2017 2015 2014

Возраст пациентов Patient age 49-73 года 49-73 years 50-74 года 50—74 years С 50 лет >50 years 50-59 лет, 60-74 года (предпочтительный возраст скрининга) 50-59 year's, 60-74 years (preferable age for screening) 50-75 лет 50—75 years 50-75 лет 50-75 years 45-75 лет (76-85) 45-75 years (76-85) 50-75 лет (старше 75); 45 лет — для афроаме-риканцев 50-75 years (over 75 years); 45 for African Americans 50-75 лет 50-75 years 50-74 года 50-74 year's

Высокочувствительный gFOBT Highly sensitive guaiac-based fecal occult blood test (gFOBT) HP NR + (1 раз в 2 года) + (once every 2 years) + (ежегодно) + (annually) + (1 раз в 2 года) + (once every 2 years) + (ежегодно) + (annually) + (ежегодно) + (annually) + (ежегодно) + (annually) HP NR HP NR + (1 раз в 3 года) + (once every 3 years)

Фекальный им-мунохимический тест (FIT) Fecal immunochemical test (FIT) + (1 раз в 2 года) + (once every 2 years) + (1 раз в 2 года) + (once every 2 years) HP NR + (1 раз в 2 года) + (once every 2 years) + (ежегодно) + (annually) + (ежегодно) + (annually) + (ежегодно) + (annually) +++ (ежегодно) +++ (annually) ++ (интервал не указан) ++ (frequency not specified) + (1 раз в 3 года) + (once every 3 years)

Колоноскопия Colonoscopy HP (по направлению хирурга) NR (referred by a surgeon) + (1 раз в 10-20 лет) + (once every 10-20 years) ++ (предпочтительно) ++ (preferably) HP NR + (1 раз в 10 лет) + (once every 10 years) + (1 раз в 10 лет) + (once every 10 years) + (1 раз в 10 лет) + (once every 10 years) +++ (1 раз в 10 лет) +++ (once every 10 years) + (интервал не указан) + (frequency not specified) HP (в случае положительных тестов на скрытую кровь) NR (for patients with а positive fecal occult blood test)

о о

öS

Зч QJ

аз

: :

о<

I

го

Обзор литературы

Обзор литературы

Параметр Ш Localization

Российская Федерация Европа Германия Канада США Юго-Восточная Азия Китай

№

Southeast Asia

1 раз в 2 года

при поло- HP (б случае

жительном положитель-

анализе кала ных тестов

на скры- на скрытую

Сигмоскопия Sigmoidoscopy тую кровь (или в группе высокого риска) Once every 2 years in patients with a positive fecal occult blood test (or in high-risk patients) + (1 раз в 10-20 лет) + (once every 10-20 years) + (1 раз в 5 лет) + (once every 5 years) + (1 раз в 10 лет) + (once every 10 years) + (1 раз в 5 лет) + (once every 5 years) + (1 раз б 5 лет) + (once every 5 years) + (1 раз б 5 лет) + (once every 5 years) ++ (1 раз б 5 лет) ++ (once every 5 years) ++ (интервал не указан) ++ (frequency not specified) кровь при отказе от коло-носкопии) NR (for patients with a positive fecal occult blood test in case of failure of colonoscopy)

Сигмоскопия + + (1 раз б 10 лет + FIT + (1 раз б 10 лет + FIT

FIT Sigmoidoscopy + FIT — HP NR — — ежегодно) + (once every 10 years + FIT annually) ежегодно) + (once every 10 years + FIT annually) HP NR — — —

Сигмоскопия +

FOBT

Сигмоскопия +

FOBT

ДНК-тест стула (с FIT) Fecal DNA test (with FIT) - HP NR HP NR - + (1 раз б 3 года) + (once every 3 years) + (1 раз б 3 года) + (once every 3 years) + (1 раз б 3 года) + (once every 3 years) ++ (1 раз б 3 года) ++ (once every 3 years) - -

ДНК-тест крови Blood DNA test - HP NR - - +* HP NR HP NR HP NR - -

KT -колонография CT-coloiiography HP NR HP NR HP NR - + + + (1 раз б 5 лет) + (once every 5 years) ++ - -

Капсульная коло-носкопия HP + (1 раз б 5 лет)

Video capsule endoscopy NR + (once every 5 years)

Примечание. + рекомендовано; +++ приоритетность рекомендаций (если указана в рекомендациях); HP — не рекомендовано; — не описано в рекомендациях; *для скрининга лиц, отказавшихся от других методов исследования, не изучена необходимая частота проведения исследований.

Note. + recommended; +++strongly recommended (when specified); NR — not recommended; — no information; *requiredfrequency of testing was not evaluated in individuals that refused other diagnostic methods.

о о

ГО

3Ñ oj

: :

o<

i

ro

отверстия, а также удалить обнаруженные полипы или получить образец для гистологического исследования. Считается, что исследование прямой и левой половины толстой кишки позволяет выявить >80 % пациентов с КРР [12]. Исследование требует меньшего времени, чем стандартная колоноскопия, подготовка к исследованию также более простая и быстрая, не требуется седация пациента.

Важно отметить, что сигмоскопия позволяет обследовать только треть толстого кишечника, при этом правые отделы остаются необследованными, поэтому при высокой специфичности (98—100 %) чувствительность метода в отношении всей толстой кишки, по данным разных авторов, составляет чуть больше 50 %, находясь в интервале от 35 до 70 % [7].

Как показал метаанализ D. Fitzpatrick-Lewis и со-авт., данный метод привел к снижению смертности от КРР на 26 % (ОР 0,74; 95 % ДИ 0,67-0,83) (в течение периода наблюдения) и к снижению заболеваемости КРР поздней стадии на 27 %, но не оказал существенного влияния на смертность от всех причин по сравнению с контролем [17]. В исследовании PLCO (The Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial) сигмоскопия снизила заболеваемость КРР с локализацией в дистальных отделах толстой кишки на 50 % по сравнению с контрольной группой [18].

C. Hassan и соавт. в систематическом обзоре, несмотря на более низкий уровень участия населения (ОР 0,78; 95 % ДИ 0,59-1,04; I2 99 %), отмечают не только высокую эффективность сигмоскопии в профилактике КРР, но и значительное ее превосходство по сравнению с gFOBT/FIT при обнаружении инвазивных форм рака (PP-анализ: OP 3,96; 95 % ДИ 2,86-5,49; I2 62 %; ITT-анализ: ОР 3,2; 95 % ДИ 1,975,19; I2 82 %) [14]. Интересно отметить, что добавление к гибкой сигмоскопии теста на скрытую кровь (FIT-теста) не дает статистически значимых преимуществ в обнаружении новообразований по сравнению с ко-лоноскопией (n = 1292) [18].

В исследовании, выполненном О. Holme и соавт., 98 678 человек были рандомизированы в группу скрининга методом сигмоскопии с добавлением FIT (однократно) или без него (n = 20 552) или в группу отсутствия скрининга КРР (n = 78 126). Авторы отметили, что добавление FIT к сигмоскопии снижает заболеваемость и смертность среди мужчин, но не среди женщин. При медиане наблюдения 14,8 года заболеваемость у женщин составила 1,86 % в группе скрининга и 2,05 % в группе контроля, у мужчин - 1,72 и 2,50 % соответственно. При этом риск смерти у женщин в группе скрининга составил 0,6 % против 0,59 % в группе контроля, у мужчин - 0,49 % против 0,81 % [19].

Несмотря на высокую эффективность даже в сравнении с колоноскопией, метод не позволяет выявить опухоли всех локализаций и является инвазивным, что часто становится причиной отказа от процедуры.

Ирригоскопия с двойным контрастированием явля- з ется первым лучевым методом диагностики патоло- ^ гии ободочной кишки. Метод инвазивный и требует £ предварительной подготовки кишечника. Будучи в, значительно дешевле, он, как и колоноскопия, по- g зволяет исследовать всю толстую и прямую кишку = [12]. Однако чувствительность ирригоскопии с двой- а ным контрастированием невысока и составляет всего = 48 % при специфичности 90 % в выявлении полипов в размером от 10 мм и 35 % для полипов размером 6—9 мм, что уступает колоноскопии [20]. Метод не позволяет выявить ранние стадии и плоские формы КРР, а также образования размером <5 мм. Доля ложноположительных результатов увеличивается за счет артефактов исследования, определяемых как полипы.

Капсульная эндоскопия — это новая минимально инвазивная эндоскопическая методика, основанная на использовании специальных капсул, оснащенных фотокамерой, запасом аккумулятора, достаточным для прохождения всего кишечника и подсветкой для создания снимков. Камера капсулы снимает до 2 изображений в секунду, записывая информацию на цифровой носитель, что позволяет пересматривать полученные изображения любое количество раз. Из кишечника капсула выходит естественным путем, размеры ее не доставляют неудобства пациенту. Все капсулы являются одноразовыми. На данный момент в производство запущены 2 поколения капсул.

По результатам исследования капсул 1-го поколения, проведенного в 2009 г. A. van Gossum и соавт. в группе пациентов с высоким риском КРР (n = 328), чувствительность и специфичность в обнаружении полипов размером >6 мм составили 64 и 79 % соответственно, что существенно уступало показателям стандартной колоноскопии [21].

В том же году R. Eliakim и соавт. провели испытания капсул 2-го поколения (n = 104), при этом показатели чувствительности и специфичности метода превысили результаты для капсул 1-го поколения и составили 89 и 76 % соответственно для выявления полипов размером >6 мм, 88 % (95 % ДИ 56—98) и 89 % (95 % ДИ 86—90) — для полипов размером >10 мм [22]. Авторы пришли к выводу, что метод является безопасным и эффективным для выявления новообразований толстой кишки.

Эти данные позволяют говорить о возможности применения капсул 2-го поколения для выявления новообразований толстой кишки в случаях не до конца выполненной колоноскопии или отказа пациентов от стандартной эндоскопии, учитывая хорошую диагностическую чувствительность и умеренную специфичность капсулы.

В 2014 г. капсульная колоноскопия была одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and

09

Е

3 Drug Administration, FDA) в качестве диагностическо-^ го, но не скринингового метода. Дополнительным £ ограничением в использовании капсульной эндоскопии для скрининга является ее высокая стоимость.

Неинвазивные методы скрининга колоректального рака

а Анализ кала на скрытую кровь. Самым доступным = и широко распространенным методом выявления КРР в является FOBT. Существует 2 принципиально отличных друг от друга варианта FOBT: gFOBT и FIT. Оба варианта основываются на допущении, что новообразования в толстой кишке вызывают хотя бы минимальное кровотечение. Однако не все опухоли данной локализации характеризуются кровотечением; это справедливо в отношении злокачественных новообразований, но не аденом. Кровотечение из небольших по размеру аденом (<1 см) редко выходит за пределы нормы для здорового человека. По данным S.L. Goede и соавт., 74 % аденом большого размера (>10 мм) не сопровождаются кровотечением и поэтому не поддаются обнаружению посредством FOBT [23]. Таким образом, применение FOBT в большей степени определяет уже сформированную злокачественную опухоль, но не позволяет обнаружить опухоль еще на этапе аденоматозного полипа.

gFOBT. Первый вариант теста (gFOBT) был основан на выявлении в фекалиях гемоглобина, обладающего пероксидазной активностью, с помощью гваяковой пробы Вебера (каталитическая реакция окисления между перекисью водорода и гваяковой смолой приводит к появлению синего окрашивания). Исследование проводится посредством нанесения 2 образцов кала на тест-систему с гваяковой смолой из 3 последовательно полученных порций стула. Далее требуется обработка тест-системы уксусной кислотой. Это может проводиться в домашних условиях, или же карточки с образцами отправляют в лабораторию. Применение теста подразумевает активную вовлеченность пациента в процесс.

Наиболее распространенными и традиционно используемыми в клинической практике тестами, основанными на принципе gFOBT, являются Hemoccult II и его более чувствительный вариант Hemoccult II Sensa [24, 25].

Впервые использовать тест для скрининга КРР предложил D. Greegor. В середине 1960-х годов он описал случай обнаружения рака у бессимптомного пациента с помощью фекального теста. Идея быстро привлекла внимание ученых по всему миру. На данный момент gFOBT является самым распространенным скрининговым тестом в мире, он широко используется в ряде европейских стран [3, 4], Канаде [5], США [6—8], Австралии, Китае и Японии [11]. В РФ тест использовался для диспансеризации населения до 2018 г. [2].

Наряду с несомненными достоинствами (небольшая стоимость, простота выполнения, возможность

проведения теста в домашних условиях) метод имеет множество серьезных недостатков. Исследователи отмечают высокую частоту ложноотрицательных результатов и, как следствие, ограниченную чувствительность для диагностики КРР и, в большей степени, для обнаружения аденом [24, 26, 27]. В ходе исследования J.E. Allison и соавт., проведенного в 1996 г., чувствительность и специфичность теста Hemoccult II в самостоятельном применении для выявления КРР составили 37,1 и 97,7 % соответственно, а в случае применения более чувствительного варианта теста — Hemoccult II Sensa — 79,4 и 86,7 % соответственно [24]. Так как объем кровопотери у пациентов с новообразованием толстой кишки вариабелен, чувствительность gFOBT при одноразовом использовании не превышает 50—66 % [26]. D.A. Ahlquist и соавт. еще в 1990 г. писали о необходимости проведения нескольких последовательных тестов для увеличения чувствительности метода [26]. На данный момент оптимальным принято считать проведение 3 тестов; проведение большего количества тестов несущественно влияет на чувствительность, но ухудшает специфичность [28]. Увеличения чувствительности до 90 % можно также добиться путем проведения исследования 1 раз в 1—2 года в течение длительного времени [25].

В исследовании K. Toth и соавт. специфичность однократного gFOBT составила 70,6 %, а чувствительность — 68,2 %; по данным этих же авторов, гваяковая проба малоинформативна при локализации опухоли в правой половине ободочной кишки [29]. Большую информативность теста для опухолей с левосторонней локализацией можно объяснить консистенцией стула: кровь, исходящая из левого отдела, появляется в кале раньше [29].

Группа британских исследователей во главе с R.J. С. Steele отмечает низкую чувствительность теста для диагностики не только опухолей с правосторонней локализацией, но и КРР любой локализации, при этом исследователи отмечают также наличие гендерных различий при обнаружении КРР. Так, в исследовании, проведенном в Шотландии в рамках национальной программы скрининга КРР Великобритании, чувствительность gFOBT была ниже среди женщин в сравнении с мужчинами (35,5 % против 64,5 %) [30]. В исследовании, проведенном H. Brenner и соавт. в рамках программы скрининга КРР в Германии, сообщается о сходных результатах как для gFOBT, так и для FIT — чувствительность перечисленных тестов выше среди мужчин (разница от 4,2 до 16,6 %), а специфичность — ниже (разница от 1,5 до 10,9 %) в сравнении с женщинами [31]. L. G. van Rossum и соавт. тоже отмечали более низкую чувствительность теста среди женщин, а также в группе пациенток более молодого возраста [32]. По мнению исследователей, меньшую чувствительность теста у женщин можно объяснить как большей частотой опухолей с правосторонней

локализацией у женщин, так и большей распространенностью заболевания в целом среди мужчин [30].

gFOBT также обладает ограниченной чувствительностью для определения аденом. В исследовании D.A. Ahlquist и соавт. чувствительность Hemoccult II и Hemoccult II Sensa для определения аденом размером >1 см составила 6 и 14 % соответственно [33].

Некоторые исследователи отмечают, что к ложно-отрицательным результатам могут привести алиментарные факторы, например прием витамина С, так как он способен блокировать пероксидазные реакции [34], но результаты исследований по влиянию витамина С на результаты испытаний фекальных тестов оказались противоречивыми [27].

Следует отметить и высокую частоту ложнополо-жительных результатов, поскольку кровотечение также может быть симптомом заболевания не онкологического профиля (например, геморроя в стадии обострения).

Специфичность метода снижается из-за неспецифичности самой гваяковой смолы к человеческому гему — она может вступать в реакцию с другими перок-сидазами, содержащимися в кале, поэтому производители часто рекомендует соблюдение диеты — исключение красного мяса, некоторых свежих фруктов и некоторых лекарств (например, нестероидных противовоспалительных средств). Стоит заметить, что влияние алиментарных факторов на результаты теста является вопросом дискутабельным. Метаанализ, проведенный американской группой исследователей во главе с M. Pignone, не показал достоверных различий в суммарном количестве положительных результатов между участниками, которые соблюдали диету, и теми, которые ее не соблюдали. На основе этих данных M. Pignone пришел к выводу о том, что мягкие и умеренные ограничения в питании несущественно влияют на положительный результат тестов Hemoccult или Hemoccult II [34]. L. van Dam и соавт. также считают, что врачам не стоит рекомендовать участникам тестирования ограничивать свое питание или прием медикаментов. Наиболее серьезным фактором, влияющим на качество анализа, по мнению L. van Dam и соавт., является метод сбора материала [27].

По данным метаанализа D. Fitzpatrick-Lewis и соавт., применение gFOBT в качестве скринингового теста связано с сокращением заболеваемости КРР на 18 % (ОР 0,82; 95 % ДИ 0,73-0,92) и снижением выявления КРР на поздней стадии на 8 % [17].

Сейчас все больше стран (в том числе и РФ) отказываются от применения gFOBT в пользу FIT как более современного теста. При этом невозможно с уверенностью заявить о превосходстве одного из них. Во многих исследованиях FIT выигрывает в чувствительности по сравнению либо с низко чувствительным Hemoccult, либо с однократным применением gFOBT.

FIT является более усовершенствованным вариан- з том FOBT [25]. Процесс проведения теста несколько ^ проще, чем описанный выше: образец кала помещают £ в пробирку с реагентом, далее жидкость капают в от- в, верстия на тест-панели; при завершении теста в «ок- g нах» должны появиться окрашенные полоски. =

Выделяют качественный и количественный вари- а анты теста; качественный тест требует визуальной = интерпретации результата и во многом похож в на gFOBT, в количественном анализе подсчет найденного гемоглобина выполняется автоматически [27].

С появлением нового метода у исследователей возник закономерный вопрос об эффективности FIT в сравнении с его более дешевым аналогом. FIT имеет ряд преимуществ перед gFOBT, включая большую чувствительность (в сравнении с однократным применением gFOBT) [17, 27], большую специфичность и, как следствие, отсутствие необходимости в диетических ограничениях, так как определяется только человеческий гемоглобин [25], более легкий процесс сбора материала [27] и возможность автоматизированной обработки тестовых наборов [23, 27], что делает тест привлекательным для крупномасштабных скрининго-вых программ.

Возможность количественного определения фекального гемоглобина представляется важным отличием FIT от gFOBT. FIT в целом обладает большей специфичностью, чем gFOBT [25], но в соответствии с желаемой чувствительностью и специфичностью теста пороговый уровень определяемого гемоглобина может быть скорректирован [27]. При установке порогового уровня гемоглобина в 50 нг/мл уменьшается количество ложноположительных результатов и снижается потребность в колоноскопии. С другой стороны, даже при пороговом уровне гемоглобина 200 нг/мл чувствительность FIT к большим аденомам более чем в 2 раза выше, чем у gFOBT, при аналогичной специфичности, что приводит к одинаковой частоте направлений для проведения колоноскопии [23].

H. Brenner и соавт., проводившие исследование в рамках программы скрининга КРР в Германии, сообщают о наличии гендерных различий при проведении FIT, сходных с результатами для gFOBT: чувствительность и положительная прогностическая ценность FIT также существенно выше (47,6 и 33 %) среди мужчин (против 30,7 и 19,3 %) в сравнении с женщинами, а специфичность отрицательного результата значительно ниже (85 % против 89,5 %) среди мужчин, чем среди женщин [31]. Это ставит вопрос о необходимости снижения порогового уровня гемоглобина у женщин для положительного результата теста.

Проведенное в 2008 г. в Нидерландах рандомизированное исследование (n = 10 993) продемонстрировало большую чувствительность FIT для диагностики как КРР, так и аденом по сравнению с gFOBT (сравнивались Hemoccult II и OC-Sensor с пороговым уровнем

3 гемоглобина 100 нг/мл). По результатам этого иссле-^ дования, FIT выявил в 2,5 раза больше аденом с высо-£ кой степенью дисплазии и в 2,2 раза больше случаев КРР по сравнению с gFOBT, хотя прямые сравнения j= тестов не показали статистически значимых различий. = Разница объяснялась скорее большей приверженно-а стью к тестированию и большим количеством коррект-= ных образцов для анализа в группе FIT [32]. P. Rozen в и соавт. также пришли к выводу о том, что FIT более эффективен для скрининга КРР, чем gFOBT (сравнивались Hemoccult II Sensa и FIT c установленным уровнем гемоглобина 50 нг/мл). При этом чувствительность и специфичность gFOBT составили 53,1 и 59,4 %, а FIT — 53,1 и 94 % соответственно [35]. По данным исследования A. Parra-Blanco и соавт. применение FIT (с уровнем гемоглобина 50 нг/мл) в сравнении с gFOBT (Hemofec) показало лучшие результаты: чувствительность 61 % против 23,8 %, специфичность 95,1 % против 97,7 %, прогностическую ценность положительного результата 43,4 % против 39 % и прогностическую ценность отрицательного результата 97,5 % против 95,4 % соответственно [36].

По данным L. van Dam и соавт., чувствительность FIT варьирует в диапазоне от 61—91 % для КРР и 27— 67 % для больших аденом (>10 мм), а специфичность — в диапазоне 91—98 % [27]. В этом же году D.I. Park и соавт. провели сравнение тестов Hemoccult II и OC-Sensa Micro. Чувствительность FIT для выявления КРР составила 84,6 %, для аденом — 33,9 %, специфичность же - 89,8 % для КРР и 90,6 % для аденом [37].

Ряд исследований показывает, что чувствительность FIT в отношении выявления аденом превышает чувствительность gFOBT в 2-3 раза, что зависит от выбранной концентрации определяемого гемоглобина. В статье B.T. Dickinson и соавт. чувствительность FIT при диагностике аденом размером >1 см составила 20-30 % [38]. В исследовании S. Li и соавт. чувствительность двух последовательных gFOBT при определении аденом размером до 5 мм составляла 25 %, а двух последовательных FIT — 33,3 % [28]. В недавно опубликованном исследовании J.A. Shapiro и соавт. привели данные по сравнению высокочувствительного gFOBT и нескольких FIT в определении аденом (n = 1006). Авторы пришли к выводу о том, что некоторые FIT более чувствительны, чем gFOBT (Hemoccult II Sensa). При одинаково высокой специфичности для всех тестов (от 96,8 до 98,6 %) чувствительность была наибольшей для InSure FIT (26,3 %; 95 % ДИ 15,9-40,7) и OC-FIT-Chek (15,1 %; 95 % ДИ 6,7-26,1) и наименьшей для Hemoccult II Sensa (7,4 %; 95 % ДИ 1,9-17,0) [39]. В то же время даже такие показатели чувствительности в отношении выявления аденом при применении FIT на уровне 15,1-26,3 % являются крайне неудовлетворительными [23]. По данным ме-таанализа, опубликованного в 2012 г., отмечен более высокий уровень обнаружения КРР и аденом

с высокой степенью дисплазии при помощи FIT по сравнению с gFOBT (КРР: ОР 1,96; 95 % ДИ 1,2-3,2; аденомы с высокой степенью дисплазии: ОР 2,28; 95 % ДИ 1,68-3,10) [14].

Недостатком всех тестов, основанных на определении скрытой крови, являются низкие показатели выявления КРР правосторонней локализации, что особенно важно, учитывая его агрессивное течение. Так, в ретроспективном исследовании, проведенном итальянскими учеными, было установлено, что пациенты с опухолями проксимальной локализации (в том числе и симптоматическими) чаще других имели отрицательный результат FIT в анамнезе [40]. В исследовании R. E. Schoen и соавт. FIT обнаружил 42,6 % значимых опухолей дистальной локализации и только 17 % — проксимальной [18], хотя в более раннем исследовании (n = 1756) было показано, что FIT (при пороговом значении гемоглобина 50 нг /мл) чаще выявляет опухоли правых отделов толстой кишки, чем gFOBT (85 % против 15 %) [36].

При том что стандартами предусматривается ежегодное однократное использование FIT [7], ряд ученых придерживается мнения, что для увеличения чувствительности метода аналогично gFOBT требуется проведение нескольких анализов. В исследовании, проведенном в Китае, сравнили чувствительность 3 последовательных FIT, показав несущественное возрастание данного показателя по сравнению с его 2-кратным применением: для выявления аденом и КРР чувствительность 2 тестов составила 65,1 % против 69,7 % в случае 3-кратного применения, а специфичность была ниже — 96,4 % против 89,2 % [28]. Во французском исследовании (n = 20 322) 2009 г. наиболее чувствительным вариантом теста при сохранении наибольшей специфичности являлся анализ, сочетавший 2 последовательных FIT, где результат обоих тестов был положительным [41]. В статье P. Rozen и соавт. оптимальным считается проведение 2 последовательных FIT: чувствительность и специфичность 1, 2 и 3-го тестов при установленном уровне гемоглобина 50 нг/мл составила 53,1 и 94 %, 68,8 и 91,9 %, 75 и 86,9 % соответственно [35].

Если говорить о влиянии FIT на снижение заболеваемости и смертности от КРР, то, по предварительным данным, учитывая относительно недавнее внедрение данного метода в качестве скринингового, применение FIT связано с сокращением заболеваемости КРР на 65 % и снижением смертности от КРР на 74 % [17]. J.J. Telford и соавт. при помощи вероятностного моделирования показали, что ежегодный скрининг с применением FIT ведет к снижению заболеваемости КРР на 65 % против 44 % по сравнению с низко чувствительным gFOBT и к снижению смертности от КРР на 74 % против 55 % в сравнении с отсутствием скрининга [15].

На данных исследования ColonCancerCheck, проведенного в Онтарио (Канада), S.L. Goede и соавт. с помощью моделирования оценили фармакоэконо-мические показатели применения gFOBT и FIT по сравнению друг с другом и с отсутствием скрининга. Авторы показали, что ежегодный скрининг в течение 2 лет с помощью gFOBT в возрасте 50-74 лет обеспечил 20 QALYs (quality-adjusted life-years — годы жизни с поправкой на ее качество) стоимостью $ 200 900 на 1000 участников и потребовал 17 колоно-скопий на 1000 участников в год. Для того же количества колоноскопий применение FIT 1 раз в год в течение 2 лет (с уровнем определяемого гемоглобина 200 нг/мл) в том же возрастном интервале давал 11 дополнительных QALYs при экономии в $ 333 300 на 1000 участников по сравнению с gFOBT. Основываясь на фармакоэкономических показателях, авторы статьи считают оптимальной стратегией скрининга ежегодное проведение FIT (с уровнем определяемого гемоглобина 50 нг/мл) в возрасте 45—80 лет, что обеспечивает 27 дополнительных QALYs на 1000 участников и экономит $ 448 300 (при условии отсутствия ограничения в количестве колоноскопий) [23]. На данный момент FIT также является более рентабельным по сравнению с ДНК-тестами кала [38].

Стоит отметить, что уровень скринингового участия населения является критическим фактором в анализе чувствительности метода [38]. По результатам метаана-лиза отмечаются более высокие показатели скрининго-вого участия населения в тестировании с помощью FIT по сравнению с gFOBT (ОР 1,16; 95 % ДИ 1,03—1,30) [14]. По данным более раннего исследования, опубликованного L. G. van Rossum и соавт. (n = 10 993), разница в уровне участия в тестировании с помощью FIT по сравнению c gFOBT составила 12,7 % (р <0,01) [32]. В 2016 г. британские ученые также отметили более высокие показатели скринингового участия населения в тестировании с использованием FIT по сравнению с gFOBT. Так, 85 % человек выразили готовность провести FIT и повторить его в дальнейшем против 65,5 %, если речь шла о gFOBT [42]. На тестирование gFOBT пациенты соглашаются реже в связи с более сложным процессом сбора материала и большим количеством диетологических ограничений. В то же время в исследовании M.J. Denters и соавт. (n = 10 265) доля скринин-гового участия населения с применением FIT составила всего 52 % (95 % ДИ 51—54) [43]. И все же большинство исследователей считают, что FIT может обеспечить более высокую эффективность в сравнении с gFOBT за счет именно более высоких показателей участия, поэтому FIT все чаще используется вместо gFOBT в странах, внедряющих программы скрининга [44]. Также тест является предпочтительным (по сравнению с gFOBT) по рекомендациям ESMO [3], USMSTF [9], Asia Pacific Consensus Recommendations [10], а с 2018 г. заменил gFOBT и в РФ [2].

SFOBT. Как самостоятельный вариант скрининга з

КРР предлагалась к применению комбинация gFOBT ^

и FIT, получившая название SFOBT. Предполагалось, £

что данный экспериментальный метод сможет соче- в,

тать преимущества каждого из них. В 1996 г. J.E. Allison g

и соавт. опубликовали данные о значительном превос- =

ходстве в показателе чувствительности комбинации а

тестов Hemoccult II Sensa и HemeSelect для выявления в

П

КРР (HemeSelect использовался для подтверждения в положительного результата Hemoccult II Sensa) по сравнению с одиночным Hemoccult II (n = 8104). Чувствительность при применении комбинации методов составила 65,6 % против 37,1 %, различий в специфичности получено не было - по 97 % в каждой группе. При этом чувствительность и специфичность комбинации методов незначимо отличались от применения только одного FIT: 65,6 % в группе комбинации против 68,8 % в группе FIT. Специфичность составила 97,7 и 97,3 % соответственно [24]. Недостатком исследования являлось однократное использование каждого метода.

Сходную комбинацию тестов предложила спустя 10 лет другая группа исследователей во главе с S.Li. Проводилось изучение 2 или 3 образцов стула сначала при помощи gFOBT, затем с помощью FIT (n = 323). При сравнении результатов с 2 образцами SFOBT, получив выигрыш в специфичности, проигрывал в чувствительности каждому из составляющих его тестов по отдельности при диагностике как аденом, так и КРР. Суммарно для выявления КРР и аденом чувствительность gFOBT, FIT и SFOBT составила 57,8; 65,1 и 49,5 % соответственно (p <0,05 при исследовании 2 образцов). При исследовании 3 образцов чувствительность существенно не различалась: 67,9 % для gFOBT, 69,7 % для FIT и 65,1 % при применении SFOBT (p >0,05), однако специфичность уменьшилась по сравнению с исследованием 2 образцов. Авторы работы пришли к выводу о том, что FIT при большей стоимости отдельного теста все же требует меньше затрат в сравнении с комбинацией методов [28].

Фекальный лактоферрин. Еще одним вариантом неинвазивной диагностики КРР является тест кала на лактоферрин. Лактоферрин - это белок из группы трансферринов, который в том числе является белком острой фазы воспаления и при превышении определенного уровня в кале может являться маркером как воспалительных процессов толстой кишки, так и КРР.

Е.И. Михайлова и соавт. представили результаты сравнения теста на фекальный лактоферрин со стандартными тестами. При сравнении иммунофермент-ного анализа ELISA с иммунохимическим тестом на скрытую кровь (Biotech Atlantic, США) чувствительность теста на фекальный лактоферрин для выявления I—II стадии КРР составила 72 %, III—IV стадии - 85,7 %, специфичность для всех стадий

3 составила 90,14 %, при этом показатели эффективно-^ сти маркеров не имели между собой статистически £ значимых различий [45].

При сравнении с гваяковой пробой (gabOkkult, j= Германия) тест на фекальный лактоферрин не имел = статистически значимых различий в чувствительности а и специфичности (р = 1,0), но превосходил гваяковую = пробу по диагностической значимости (р = 0,007) в в выявлении КРР. Так, чувствительность gFOBT составила 77,08 % против 79,17 % для лактоферрина, а специфичность — 87,88 % против 90,14 % соответственно (n = 48) [46]. Авторы пришли к выводу о высокой диагностической значимости теста на фекальный лакто-феррин для диагностики как ранних, так и поздних стадий КРР, отмечая, что совместное использование теста на фекальный лактоферрин и FIT повышает чувствительность метода до 97,78 % [45].

Тест производит впечатление перспективного, но для того чтобы сделать выводы о его эффективности в качестве скринингового метода, требуются исследования на большем числе пациентов.

Фекальные ДНК-тесты (stool-based DNA, sDNA) с помощью полимеразной цепной реакции обнаруживают клеточную ДНК, которая выводится со стулом [25]. Преимущество sDNA-теста по сравнению с FOBT заключается в том, что клетки кишечника обновляются постоянно, и их ДНК обнаруживается в кале, в отличие от скрытого кровотечения, возникающего периодически [47]. При этом обновление клеточного состава происходит не только в злокачественных опухолях толстой кишки, но и в аденомах с высокой степенью дисплазии, что обусловливает возможность обнаружения крупных аденом и ранних стадий КРР при помощи sDNA-теста [48]. Обнаружение ДНК именно опухолевых клеток, будь то КРР или аденом, основано на специфических генетических и эпигенетических изменениях, характерных для канцерогенеза опухолей данной локализации [38, 49].

Для проведения sDNA-теста требуется получение всего 1 образца стула без необходимости предшествующих ограничений в еде или приеме лекарственных препаратов, однако необходима заморозка образца стула непосредственно после сбора материала [27].

В зависимости от используемой панели маркеров sDNA-тесты, как правило, подразделяются на тесты 1-го и 2-го поколения [27]. Тесты 1-го поколения в основном используют мультигенную панель. Например, тест PreGen-Plus включает анализ 23 мутаций (3 мутации в гене KRAS, 10 — в гене APC, 8 — в гене TP53), маркера микросателлитной нестабильности BAT-26 и целостности ДНК [27, 49]. Проведено проспективное сравнение чувствительности и специфичности данного теста и теста Hemoccult II (в однократном применении) в отношении выявления КРР

и аденом толстой кишки (n = 4404). Чувствительность PreGen-Plus в 4 раза превышала чувствительность gFOBT в случае инвазивного рака (51,6 % против 12,9 %, p = 0,003) и более чем в 2 раза — в случае аденом с высокой степенью дисплазии (40,8 % против 14,1 %, p <0,001). При этом тесты по специфичности не различались: 94,4 % для PreGen-Plus и 95,2 % для Hemoccult II. Также, по мнению авторов исследования, sDNA-тест имел большую чувствительность в отношении выявления I—II стадий КРР [49]. D.A. Ahlquist и соавт. в 2008 г. опубликовали результаты сравнения PreGen-Plus с широко используемыми тестами Hemoccult и Hemoccult Sensa (n = 4482). По итогам исследования авторы пришли к выводу о том, что различий в чувствительности в отношении выявления КРР и аденом с высокой степенью диспла-зии между sDNA-тестом и Hemoccult Sensa нет: 20 % — при применении PreGen-Plus, 21 % — при применении Hemoccult Sensa (p = 0,8), однако они оба превосходят в чувствительности тест Hemoccult (11 %; p = 0,02). При этом специфичность тестов была всегда высокой и составила 96 % для PreGen-Plus, 98 % (p <0,001) — для Hemoccult и 97 % (p = 0,2) — для Hemoccult Sensa [33]. В этой же работе исследователи оценили возможности и другой мультигенной панели по выявлению опухолевой ДНК в стуле, включавшей определение 3 биомаркеров: мутаций в генах KRAS, АРС и метилирования гена виментина. Данная панель позволила выявить 46 % аденом размерами >10 мм по сравнению с 10 и 16 % при применении тестов Hemoccult и Hemoccult Sensa соответственно [33].

D.A. Ahlquist и соавт. разработали собственную мультигенную панель для детекции опухолевой ДНК в стуле, основанную на изучении метилирования генов BMP3, NDRG4, виментина и TFPI2, мутационного статуса гена KRAS, дополненную количественным определением фекального гемоглобина. На небольшом числе больных с аденомами и КРР при заданном уровне специфичности >90 % авторы показали крайне высокую чувствительность теста как при определении КРР — 87 %, так и при диагностике больших аденом (>10 мм) — 82 %. При этом чувствительность тест-системы в отношении выявления опухолей с проксимальной локализацией была выше, чем для опухолей с дистальной локализацией: 92 % (95 % ДИ 64—100) против 81 % (95 % ДИ 54—96) [48].

Таким образом, тест способен выявлять особо значимые для метода со скрининговым потенциалом изменения — аденомы размерами >10 мм и ранние стадии КРР.

Еще один мультимаркерный sDNA-тест, зарегистрированный под названием Cologuard, был одобрен FDA в 2014 г. в качестве первичного скринингового теста КРР. Метод сочетает FIT и определение участков метилирования промоторного региона генов NDRG4 и BMP3, мутаций в генах KRAS, в-actin (ACTB — в ка-

честве референсного гена) [12]. T.F. Imperiale и соавт. провели сравнение теста Cologuard с одиночным FIT (уровень определяемого гемоглобина 100 нг/мл). Исследование проводилось среди лиц со средним риском развития КРР, информированное согласие на участие в исследовании подписали 12 776 человек, из которых в первичный анализ было включено 9989. Авторы работы пришли к следующим выводам: чувствительность ДНК-панели превосходила FIT примерно на 20 % как в случае выявления КРР (92,3 % против 73,8 %), так и в случае обнаружения аденом с высокой степенью дисплазии (42,4 % против 23,8 %), однако FIT в обоих случаях обладал большей специфичностью (94,9 и 96,4 % против 86,6 и 89,8 %). Стоит отдельно отметить тот факт, что специфичность ДНК-теста уменьшалась по мере увеличения возраста пациентов и была наименьшей в группе пациентов старше 70 лет, что может быть связано с возрастзависимым метилированием ДНК [50].

В другом исследовании B.M. Berger и соавт. пришли к выводу, что проведение теста Cologuard обеспечивает достаточную эффективность при приемлемой стоимости по сравнению с колоноскопией, выполняемой 1 раз в 3 года [51]. Тем не менее мультимаркерный sDNA-тест обладает более высокой стоимостью и более низкой специфичностью по сравнению с FIT. Это, соответственно, увеличивает количество ненужных колоноскопий, растет стоимость скрининга, что делает тест менее привлекательным для массового внедрения [38].

Из-за большой стоимости мультимаркерных тестов ученые сосредоточились на поиске новых маркеров для создания тестов 2-го поколения. В связи с этим представляют интерес тесты, основанные на изучении эпигенетических маркеров опухолей толстой кишки. Например, гиперметилирование гена виментина (VIM) присутствует у 43 % больных КРР и только у 10 % здоровых лиц [27]. Именно на выявлении метилирования данного гена основано применение одномаркерного теста ColoSure, который, по данным разработчика LabCorp, а также S.H. Itz-kowitz и соавт., показывает чувствительность в отношении выявления КРР на уровне 72—77 %, а специфичность - 83-94 % [47].

В 2008 г. S.H. Itzkowitz и соавт. предложили использование набора на основе 2 маркеров - мутации в гене VIM и анализа целостности ДНК по 2 участкам. Чувствительность данного метода составила 83 %, а специфичность — 82 % (n = 445) [52].

Еще одним направлением среди молекулярных анализов является метод изучения длины фрагментов ДНК в стуле. В 2003 г. коллектив авторов во главе с K.A. Boynton описал наличие в стуле больных КРР длинных фрагментов ДНК. Этот факт объяснялся нарушением процессов апоптоза у больных. При этом в статье особо отмечалась возможность регулировки

чувствительности теста (из-за количественного харак- з тера этого анализа), что позволяет повысить чувстви- ^ тельность теста в выявлении ранних стадий заболева- £ ния [53]. В РФ в 2014 г. коллектив авторов в, из Санкт-Петербурга предложил использовать анализ, g основанный на данном методе, для скрининга КРР. = В качестве маркера опухоли авторами изучалась це- а лостность фрагмента гена ТР53 размером 800 н. п. = В исследовании Г.М. Бутрович и соавт. чувствитель- в ность и специфичность метода составили соответственно 71 и 100 % (n = 48). Плюсами данного теста являются быстрота выполнения и небольшая стоимость по сравнению с полигенными панелями [54]. Однако все перечисленные разработки требуют вали-дации на большой выборке больных и пока не внедрены в клиническую практику.

Если диагностика КРР на основе ДНК-анализов стула уже перешла от концепции к практике, то параллельная линия исследований — биомаркеры в плазме крови — пока находится в стадии разработки.

Раково-эмбриональный антиген (РЭА) является наиболее известным биомаркером КРР, применяемым для оценки эффективности химиотерапии, наличия резидуальной опухоли, в наблюдении за пациентами после радикального лечения. Однако его роль в качестве скринингового метода, особенно в РФ, крайне преувеличена. При сравнении РЭА с gFOBT K. Toth и соавт. обнаружили, что анализ РЭА является более точным для определения КРР, нежели gFOBT, — его специфичность составила 85,2 % (95 % ДИ 66,3—95,8), но менее чувствительным — 51,8 % (95 % ДИ 31,9— 71,3) [29]. Однако, несмотря на наличие четкой зависимости между результатом теста на скрытую кровь (gFOBT) и уровнем РЭА, он не позволяет выявлять ранние формы рака и его вряд ли можно всерьез рассматривать как возможный вариант для скрининга КРР.

Определение циркулирующей в крови опухолевой ДНК. В 2000 г. M.S. Kopreski и соавт. опубликовали результаты исследования, посвященного скринингу КРР, основанному на выделении опухолевой ДНК в плазме крови, в особенности в группах риска. Исследователи показали, что внеклеточная опухолевая ДНК циркулирует в плазме пациентов с КРР и аденомами в достаточном количестве, чтобы обеспечить ее детекцию различными молекулярно-генетическими методами [55]. Наиболее часто предлагают выявлять циркулирующую в крови опухолевую ДНК по результатам метилирования гена SEPT9 (mSEPT9) в плазме крови.

T.R. Church и соавт. показали довольно низкую чувствительность маркера mSEPT9 в отношении выявления КРР — 48,2 %, сопоставимую с нижней границей чувствительности гваякового теста при примерно равной специфичности (91,5 %). Аналогичные данные были получены и в отношении выявления аденом с высокой степенью дисплазии — отмечена

3 крайне низкая чувствительность теста (11,2 %). Также ^ авторы работы констатировали увеличение чувстви-£ тельности маркера по мере увеличения стадии онко-в. логического процесса (35 % для I стадии, 63 % для II, j= 46 % для III, 77,4 % для IV стадии) [44]. Данная взаи-= мосвязь иллюстрирует корреляцию между объемом а опухоли и уровнем циркулирующей опухолевой ДНК = в плазме крови.

в По результатам исследования D.A. Ahlquist и соавт.

биомаркер mSEPT9 также был неуспешен в обнаружении аденом размерами >10 мм (чувствительность 14 % не превышала значение ложноположительных результатов) и обладал меньшей чувствительностью в отношении выявления полипов толстой кишки и КРР ранних стадий по сравнению с другими принятыми скрининговыми тестами [48].

Следует отметить, что в исследованиях наблюдаются различия в чувствительности теста для опухолей разных локализаций. Например, группа исследователей во главе с K. Toth пришла к выводу, что mSEPT9 является наиболее чувствительным маркером для обнаружения опухолей с правосторонней локализацией: чувствительность - 79,3 % (95 % ДИ 69,6-87,1), специфичность - 98,9 % (95 % ДИ 94,1-100) [29]. T.R. Church и соавт. показали, что чувствительность для определения КРР дистальной локализации составляет 53,3 % (от 34,7 до 72,4 %) против 39,4 % (от 14,2 до 68,2 %) для опухолей проксимальной локализации в толстой кишке. При этом рассматривалась общая чувствительность, вне зависимости от стадии или размера полипа [44]. По данным D.A. Ahlquist и соавт. чувствительность теста для проксимальной локализации КРР составила 46 % (95 % ДИ 19-75), для ди-стальной - 69 % (95 % ДИ 46-89) (при заданной специфичности 89 %) [48].

В 2015 г. тест EPIproColon (Epigenomics и Bio-Chain), основанный на обнаружении циркулирующей в крови метилированной формы гена SEPT9, был одобрен китайским Управлением по санитарному надзору для диагностики КРР [38], а в 2016 г. - и FDA как возможный для скрининга лиц, отказавшихся от других методов исследования. При этом остается неизученной необходимая частота проведения исследований.

На данный момент стоимость теста на mSEPT9 в Европе существенно превышает стоимость стандартных фекальных тестов, но она меньше стоимости ко-лоноскопии.

Еще одним перспективным методом жидкостной биопсии является определение циркулирующих в крови опухолевых клеток. Оно стало особенно актуальным после публикации результатов исследования, представленных W-S. Tsai и соавт. на симпозиуме ASCOGI 2018. Включив в анализ данные 620 пациентов, авторы выявили возможность выделения циркулирующих в крови опухолевых клеток, показатель специфично-

сти метода достиг 97,3 % для аденом и КРР. Чувствительность в отношении выявления аденом толстой кишки составила 76,6 %, а в отношении определения КРР превышала 87 %. Если данные результаты подтвердятся на более широком числе обследуемых, жидкостная биопсия может стать новым неинвазивным вариантом скрининга КРР [56].

КТ-колонография (виртуальная колоноскопия) позволяет получать трехмерные компьютерные срезы слизистой оболочки толстой кишки. В качестве метода неинвазивной диагностики заболеваний колорек-тальной локализации была впервые предложена D. Vining еще в 1994 г. [57]. В 2013 г. помимо уже утвержденных методов, таких как гибкая сигмоскопия, обычная оптическая колоноскопия и исследования кала на скрытую кровь и ДНК, КТ-колонография была рекомендована FDA в качестве скринингового метода КРР. В России диагностическая и скрининго-вая методики КТ-колонографии не входят в перечень рекомендаций по скринингу КРР [2].

По данным литературы, чувствительность метода для обнаружения полипов размером 6—9 мм колеблется в диапазоне 23—86 %, для полипов размером >10 мм - 52-92 %, для КРР - 75-100 %. По данным метаанализа P.J. Pickhardt чувствительность КТ-коло-нографии для определения КРР не уступает колоно-скопии: 96,1 % (95 % ДИ 93,8-97,7) и 94,7 % (95 % ДИ 90,4-97,2). При этом специфичность метода авторы не указали [57]. По данным Американского национального исследования по КТ-колонографии чувствительность и специфичность для больших аденом (>10 мм) и КРР составили 90 ± 3 и 86 ± 2 % соответственно [58]. Эта вариабельность показателя чувствительности для данного метода объясняется различиями в технологии, а также в профессиональной подготовке операторов. Специфичность метода находится в прямой зависимости от размера новообразования. При обнаружении полипов размером >10 мм специфичность составляет 97 %, однако при исследовании полипов разных размеров появляется существенный разброс показателей специфичности - от 26 до 97 % [59].

В отличие от традиционной колоноскопии, метод не является инвазивным, но все же остается необходимость подготовки к исследованию. Большинство авторов считают необходимым тщательное очищение толстой кишки [12], что негативно воспринимается пациентами. В настоящее время изучается вопрос о маркировании остаточного калового содержимого, что позволит избежать неприятной для пациентов манипуляции. S. Ristvedt и соавт. доказывают удовлетворительную чувствительность КТ-колонографии для выявления полипов размером >10 мм при наличии функции автоматического «вычитания» маркированного кишечного содержимого, что делает этот вариант подготовки методом выбора при скрининге КРР методом КТ-колонографии [60].

Таблица 2. Методы скрининга колоректалъного рака Table 2. Screening methods for colorectal cancer

Колоноскопия Colonoscopy

Сигмоскопия Sigmoidoscopy

Ирригоскопия Double-contrast barium enema

1. Возможность исследования толстой и прямой кишок на всем их протяжении.

2. Одномоментное выполнение диагностической биопсии новообразования и полип эктомии

1. Allows visualization of the entire colon and rectum.

2. Allows simultaneous diagnostic biopsy and polypectomy

1. Требует меньшего времени, чем стандартная колоноскопия.

2. Более простая подготовка к исследованию, не требуется седация

1. Quicker than standard colonoscopy.

2. Requires less intensive preparation, no need for sedation

1. Дешевле колоноскопии.

2. Возможность исследования всей

толстой кишки

1. Less expensive than colonoscopy.

2. Allows visualization of the entire colon

Инвазивные методы Invasive techniques

1. Высокая стоимость.

2. Необходимость предварительной подготовки кишки.

3. Дополнительные риски для здоровья пациента, связанные как с самой процедурой исследования, так и с необходимостью седации.

4. Невозможность определения малых полипов

1. High cost.

2. Requires bowel preparation.

3. Additional health risks associated with both the examination procedure and the need for sedation.

4. Does not identify small polyps

1. Позволяет обследовать только треть толстой кишки.

2. Невозможно определить полипы малых размеров (<5 мм).

3. Риск перфорации и кровотечения

1. Does not visualize the entire colon (only one third).

2. Does not identify small polyps (< 5 mm).

3. Risk of perforation and bleeding

1. Требуется предварительная подготовка кишки.

2. Невозможность полипэктомии.

3. Невозможность морфолотческой верификации диагноза.

4. Не позволяет выявить ранний КРР, плоские формы КРР и образования размером <5 мм

1. Requires bowel preparation.

2. Does not remove polyps.

3. Does not allow morphological verification of the diagnosis.

4. Does not detect early-stage CRC, flat CRC, and tumors <5 mm

M u>

Частота применения

Суммарная для всех значимых ваний

КРР Аденомы

Специфичность, %

Specificity, %

-с

о

Каждые 10 лет

Every 10 years

95

97

90 (аденомы размером >10 мм)

(adenomas >10 mm)

До 98 при диагностике КРР

Up to 98 in CRC

ГО

~50 (до 95, если рассматривать толь-Каждые 5 лет ко дистальную Every 5 years локализацию) -50 (up to 95 for distal tumors)

92(98-100, если рассматривать только дистальную локализацию) 92 (98-100 for distal tumors)

Каждые 5 лет Every 5 years

48 (дчя определения образований размером >10 мм) 48 (for tumors >10 mm)

90 (дчя определения образований размером >10 мм) 90 (for tumors >10 mm)

Обзор литературы

м

Обзор литературы

Таблица 2 (продолжение) ТаЫе 2 (continuation)

Капсулы 1-го поколения First generation capsules

о о

ГО

3Ñ oj

: :

о<

i

Капсульная ви-деоэндоскопия Video capsule endoscopy

1. Минимально инвазивная, безопасная методика.

2. Не рекомендована в качестве скри-нингового метода

1. Minimally invasive and safe.

2. Not recommended as a screening method

1. Высокая стоимость.

2. Требуется изучение на более широком числе исследуемых

1. High cost

2. Requires more studies with larger samples

He изучена Not evaluated

64 (для определения образований размером >6 мм)

64 (for tumors >6 mm)

Капсулы 2-го поколения Second-generation capsules

79 (для определения образований размером >6 мм)

79 (for tumors >6 mm)

ГО

89 (для определения образований размером >6 мм)

89 (for tumors >6 mm)

76 (для определения образований размером >6 мм)

76 (for tumors >6 mm)

Неинвазивные методы Non-invasive techniques

1. Нет необходимости в седации.

2. Возможность исследования всей толстой кишки.

КТ-колоногра- 3. Преимущества в топической диагно-фия стике осложненных образований

СТ colonography 1. No sedation required.

2. Allows visualization of the entire colon.

3. Preferable in topical diagnosis of complicated cases

1. Необходима подготовка к исследованию.

2. Высокая стоимость.

3. Невозможность морфолотческой верификации диагноза

1. Requires bowel preparation.

2. High cost.

3. Does not allow morphological verification of the diagnosis

Каждые 5 лет Every 5 years

90 (для больших аденом (>10 мм) и КРР) 90 (for large adenomas (>10 mm) and CRC)

96,1

52-92

(для аденом размером >10 мм) 52-92 (for adenomas >10 mm)

86-97 (при определении образований размером >10 мм) 86-97 (for tumors >10 mm)

Таблица 2 (продолжение) ТаЫе 2 (continuation)

о о

ГО

Исследование

Examination

вствительность, '

Плюсы

Суммарная для всех значимых образований

КРР

Аденомы

Специфичность, %

Specificity, %

3Ñ oj

: :

о<

i

gFOBT

высокочувствительный Higlily sensitive guaiac-based fecal occult blood test (gFOBT)

Фекальный им-мунохимический тест (FIT) Fecal immunochemical test (FIT)

Фекальный лактоферрин Fecal lactoferrin

1. Небольшая стоимость.

2. Простота выполнения.

3. Возможность проведения теста в домашних условиях

1. Low cost.

2. Easy to use.

3. Test can be performed at home

1. Возможность количественного определения гемоглобина.

2. Возможность регулировки чувствительности метода.

3. Возможность автоматизированной обработки тестовых наборов.

4. Небольшая стоимость.

5. Простота выполнения.

6. Возможность проведения теста в домашних условиях.

7. Нет необходимости в диете.

8. Для анализа требуется всего 1 образец

1. Allows quantitative estimation of fecal hemoglobin.

2. Allows regulating the specificity of the method.

3. Allows automated processing of testing.

4. Low cost.

5. Easy to perform.

6. Test can be performed at home.

7. No dietary restrictions.

8. Only one sample needed

Анализы кат на скрытую кровь Fecal occult blood tests

1. Необходима подготовка (диета +).

2. Высокая доля ложноотрицательных результатов.

3. Необходимость нескольких последовательных образцов стула.

4. Необходимость проведения колоноско- Ежегодно пии в случае положительного результата Every year

1. Requires bowel preparation (diet +).

2. Many false negative results.

3. Need for repeated testing of several consecutive stool specimens.

4. Positive results require follow-up colonoscopy

79,4

25

ГО

Необходимость проведения колоноско-пии в случае положительного результата Positive results require follow-up colonoscopy

Ежегодно Every year

84,6

33,9 (27-67)

89,8-дляКРР, 90,6 — для аденом

89.8 for CRC and 90.6 for adenomas

1. He рекомендован для скрининга.

2. Требуется дальнейшее изучение

1. Not recommended for screening.

2. Requires more studies

He изучена Not evaluated

79,2

90,14

M

Обзор литературы

Обзор литературы

Таблица 2 (окончание) ТаЫе 2 (end)

Исследование Плюсы Минусы Частота применения Чувствительность, %

Суммарная для всех значимых образований КРР Аденомы Специфич- НПРТк %

Examination Disadvantages Н1ййййНИ

Specificity, %

Фекальные ДНК-тесты Fecal DNA tests

Pre Gen-Plus 1. Возможность проведения теста в домашних условиях. 2. Нет необходимости в диете. 3. Не нужна предварительная подготовка кишечника 1. Test can be performed at home. 2. No dietary restrictions. 3. No bowel preparation required 1. Стоимость выше, чем у стандартных фекальных тестов. 2. Необходимость проведения коло-носкопии в случае положительного результата 1. More expensive than other standard fecal tests. 2. Positive results require follow-up colonoscopy Раз в 3 года Once every 3 years - 51,6 40,6 94,4

Cologuard - 92,3 42,4 94,9-для КРР, 86,6 — для аденом 94.9 for CRC and 86.6 for adenomas

ColoSure - 72-77 - 83-94

Жидкостная биопсия (определение циркулирующей в крови опухолевой ДНК) Liquid biopsy (detection of circulating tumor DNA)

EPIproColon Требуется только анализ крови, как следствие — субъективно более приятен для некоторых пациентов Requires only blood testing, which is more comfortable for some patients 1. Стоимость выше, чем у стандартных фекальных тестов. 2. Необходимость проведения коло-носкопии в случае положительного результата 1. More expensive than other standard fecal tests. 2. Positive results require follow-up colonoscopy He изучена Not evaluated 48,2 79,3 11,2-14,0 (для больших аденом) 11.2-14.0 (for large adenomas) 98,9

Циркулирующие опухолевые клетки Circulating tumor cells Перспективная методика Promising method Требуются дальнейшие исследования Requires more studies He изучена Not evaluated - 86,9 76,6 97,3

о о

ГО

3Ñ oj

: :

о<

i

ГО

Примечание. КРР — колоректальный рак. Note. CRC — colorectal cancer.

со

Онкологическая ^OnPOK^O^ 4' 2018

Colorectal ONCOLOGY

КТ-колонография имеет преимущества по сравнению с колоноскопией и в отношении безопасности. Так, по данным метаанализа при проведении однократной КТ-колонографии не зарегистрировано ни одного случая перфорации кишечника, при проведении же повторной — 0,02 случая на 1000 [17].

К числу недостатков метода нужно отнести высокую стоимость и невозможность морфологической верификации диагноза.

Заключение

Сравнение методов скрининга КРР представлено в табл. 2.

В нашей стране скрининг КРР проходит в соответствии с приказом о диспансеризации, вступившим в силу 1 января 2018 г. [2]. К сожалению, меры, прописанные стандартами в России, несмотря на корректировку, имевшую место в начале этого года (на смену бензидиновому или гваяковому тесту пришел FIT, уменьшился возрастной интервал для проведения скрининговых мероприятий, а также исключено проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости и малого таза на предмет исключения новообразований в возрасте от 39 лет 1 раз в 6 лет) [2], все еще не соответствуют общемировым стандартам (см. табл. 1) и недостаточны для ранней диагностики КРР. Фактически, однократно получив отрицательный анализ на скрытую кровь, пациент дальше не обследуется 2 года до следующей диспансеризации.

Таким образом, ни один из доступных сейчас тестов не является идеальным, в то же время ряд стран создают оптимальные программы скрининга для национального здравоохранения, которые могут значительно различаться (см. табл. 1). В качестве примера можно взять показатель возраста начала скрининга. В рекомендациях US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer возраст начала скрининга, как и в большинстве других рекомендаций, находится на отметке в 50 лет, однако для афроамериканской популяции данный порог снижен до 45 лет. Анализ заболеваемости КРР в США за последние годы выявил увеличение числа случаев заболевания в относительно молодом возрасте, что заставило пока только 1 медицинское общество — American Cancer

Society — изменить начальный возраст скрининга КРР з с 50 до 45 лет для всего населения независимо от расы ^ [8]. Однако в других странах и даже в некоторых реко - £ мендациях других обществ в США возраст начала в, скрининга пока остается равным 50 лет (см. табл. 1). g В Канаде предпочтительный возраст скрининга КРР = составляет 64—74 года [5]. В РФ возраст начала ди- а спансеризации для выявления КРР — 49 лет. Измене- = ние возрастного ценза начала скрининга в каждой в стране, по-видимому, должно основываться на собственных популяционных данных, что в условиях российской действительности сделать крайне затруднительно.

Еще одной трудностью, с которой сталкиваются национальные системы здравоохранения, является нежелание населения участвовать в скрининге. Эта проблема особенно актуальна для РФ. А ведь именно степень покрытия скринингом населения и определяет эффективность данного подхода в снижении заболеваемости и смертности от КРР. Но тому вопросу, как повысить желание населения участвовать в скрининге, можно посвятить отдельную статью.

Следует отметить, что любой метод скрининга связан со значительным числом ложноположительных результатов, которые приводят к необходимости выполнения колоноскопии. Следовательно, при массовом внедрении скрининга резко возрастет нагрузка на эндоскопическую службу. И готовность эндоскопистов — это еще одна проблема, которую придется решать организаторам здравоохранения.

В заключение хотелось бы еще раз подчеркнуть, что КРР относится к тем немногим опухолям, при которых скрининг не только неоспоримо доказал свою эффективность в плане выявления заболевания на ранних стадиях и уменьшения смертности от данной патологии, но и является методом первичной профилактики, т. е. приводит к уменьшению заболеваемости КРР. И ситуация в нашей стране, где скрининг КРР до сих пор проводится лишь в нескольких регионах — и то только в качестве пилотных проектов, демонстрирует колоссальную ошибку в мышлении организаторов здравоохранения. Последние обязаны понимать, что необходимо внедрять скрининг КРР на всей территории страны.

ЛИТЕРА

1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I. et al. Global cancer statistics 2018: GLOBO-CAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2018;68(6):394-424. PMID: 30207593. DOI: 10.3322/ caac.21492.

2. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 26 октября 2017 г.

Т у Р А / R E F E

№ 869н «Об утверждении порядка проведения диспансеризации определенных групп взрослого населения». [Order of the Ministry of Health of the Russian Federation No. 869n dated October 26, 2017 "On the approval of the procedure for regular medical examination in certain groups of adults". (In Russ.)].

E N C E S

3. Labianca R., Nordlinger B., Beretta G.D. et al. Clinical practice guidelines Early colon cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2013;24(Suppl 6): vi64-72. PMID: 24078664.

DOI: 10.1093/annonc/mdt354.

4. GGPO. Evidenced-based Guideline for Colorectal Cancer, long version 1.0. Ber-

OH™™ KOflOnPOKTOflOrMfl 4' 2018

Colorectal ONCOLOGY

E

«0

09

E

lin, 2014. Available at: http://www.awmf.

org/fileadmin/user_upload/

Leitlinien/021_D_Ges_fuer_Verdau-

ungs-_und_Stofwechselkrankheit-

en/021-007_S3_Colorectal_

Cancer_2015_03-extended.pdf.

5. Bacchus C.M., Dunfield L., Gorber S.C. et al. Recommendations on screening for colorectal cancer in primary care. CMAJ 2016;188(5):340-8. PMID: 26903355. DOI: 10.1503/cmaj.151125.

6. National Comprehensive Cancer Network Guidelines, version 2.2017. Colorectal Cancer Screening. Available at: https:// www.nccn.org/professionals/physician_ gls/default.aspx.

7. Bibbins-Domingo K., Grossman D.C., Curry S.J. et al. Screening for Colorectal Cancer: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA 2016;315(23):2564-75. PMID: 27304597. DOI: 10.1001/ jama.2016.5989.

8. Guerra C.E., LaMonte S.J., Etzioni R.

et al. Colorectal cancer screening for average-risk adults: 2018 guideline update from the American Cancer Society. CA Cancer J Clin 2018;68(4):250-81. DOI: 10.3322/caac.21457.

9. Rex D.K., Boland C.R., Domonitz J.A. et al. Colorectal Cancer Screening Recommendations for physicians and patients from the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer. Am J Gastroenterol 2017;112(7):1016-30. DOI: 10.1038/ ajg.2017.174.

10. Sung J.J., Ng S.C., Chan F.K. et al.

An updated Asia Pacific Consensus Recommendations on colorectal cancer screening. Gut 2015;64(1):121-32. PMID: 24647008. DOI: 10.1136/ gutjnl-2013-306503.

11. Fang J.Y., Zheng S., Jiang B. et al. Consensus on the Prevention, Screening, Early Diagnosis and Treatment of Colorectal Tumors in China: Chinese Society of Gas-troenterology. Gastrointest Tumors 2014;1(2):53-75. PMID: 26672726. DOI: 10.1159/000362585.

12. Hamzehzadeh L., Yousefi M., Ghaffari S.H. Colorectal cancer screening: a comprehensive review to recent non-invazive methods. Int J Hematol Oncol Stem Cell Res 2017;11(3):250-61.

PMID: 28989593.

13. Davies R.J., Miller R., Coleman N. Colorectal cancer screening: prospects for molecular stool analysis. Nat Rev Cancer 2005;5(3):199-209. PMID: 15738983. DOI: 10.1038/nrc1545.

14. Hassan C., Giorgi Rossi P., Camilloni L. et al. Meta-analysis: adherence to colorectal cancer screening and the detection rate for advanced neoplasia, according to the type of screening test. Aliment Pharmacol Ther 2012;36(10):929-40. PMID: 23035890. DOI: 10.1111/apt.12071.

15. Telford J.J., Levy A.R., Sambrook J.C. et al. The cost-effectiveness of screening for colorectal cancer. CMAJ

2010;182(12):1307-13. PMID: 20624866. DOI: 10.1503/cmaj.090845.

16. Cooper G.S., Kou T.D., Rex D.K. Complications following colonoscopy with anesthesia assistance: a population-based analysis. JAMA Intern Med 2013;173(7):551-6. PMID: 23478904. DOI: 10.1001/jamainternmed.2013.2908.

17. Fitzpatrick-Lewis D., Ali M.U., Warren R. et al. Screening for Colorectal Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis Clinical Colorectal Cancer. Clin Colorec-tal Cancer 2016;15(4):298-313.

DOI: 10.1016/j.clcc.2016.03.003.

18. Schoen R.E., Machicado J.D. Detection of advanced neoplasia with FIT versus flexible sigmoidoscopy versus colonosco-py: more is more. Dig Dis Sci 2015;60(5):1123-5. PMID: 25701322. DOI: 10.1007/s10620-015-3583-2.

19. Holme O., Loberg M., Kalager M. et al. Long-term effectiveness of sigmoidoscopy screening on colorectal cancer incidence and mortality in women and men: a randomized trial. Ann Intern Med 2018;168(11):775-82. DOI: 10.7326/ M17-1441.

20. Rockey D.C., Paulson E., Niedzwiecki D. et al. Analysis of air contrast barium enema, computed tomographic colonogra-phy, and colonoscopy: prospective comparison. Lancet 2005;365(9456):305-11. PMID: 15664225. DOI: 10.1016/S0140-6736(05)17784-8.

21. Van Gossum A., Munoz-Navas M., Fer-nandez-Urien I. et al. Capsule endoscopy versus colonoscopy for the detection of polyps and cancer. N Engl J Med 2009;361(3):264-70. PMID: 19605831. DOI: 10.1056/NEJMoa0806347.

22. Eliakim R., Yassin K., Niv Y. et al. Prospective multicenter performance evaluation of the second-generation colon capsule compared with colonoscopy. Endoscopy 2009;41(12):1026-31. PMID: 19967618. DOI: 10.1055/s-0029-1215360.

23. Goede S.L., Rabeneck L., Ballegooijen M. et al. Harms, benefits and costs of fecal immunochemical testing versus guaiac fecal occult blood testing for colorectal cancer screening. PLoS One 2017;12(3):e0172864. DOI: 10.1371/jour-nal.pone.0172864.

24. Allison J.E., Tekawa I.S., Ransom L.J., Adrain A.L. A comparison of fecal occult-blood tests for colorectal-cancer screening. N Engl J Med 1996;334(3):155-9. PMID: 8531970. DOI: 10.1056/ NEJM199601183340304.

25. Lieberman D. Colon cancer screening and surveillance controversies. Curr Opin Gas-troenterol 2009;25(5):422-7.

PMID: 19465849. DOI: 10.1097/ MOG.0b013e32832d1e2a.

26. Ahlquist D.A., Klee G.G., McGill D.B., Ellesfon R.D. Colorectal cancer detection in the practice setting. Impact of fecal blood testing. Arch Intern Med 1990;150(5):1041-5. PMID: 2331185.

27. Van Dam L., Kuipers E.J., van Leerdam M.E. Performance improvements of stool-based screening tests. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010;24(4):479-92. PMID: 20833351. DOI: 10.1016/j. bpg.2010.03.009.

28. Li S., Wang H., Hu J. et al. New immunochemical fecal occult blood test with two-consecutive stool sample testing is a cost-effective approach for colon cancer screening: results of a prospective multicenter study in Chinese patients.

Int J Cancer 2006;118(12):3078-83. PMID: 16425283. DOI: 10.1002/ ijc.21774.

29. Toth K., Sipos F., Kalmar A. et al. Detection of methylated SEPT9 in plasma is a reliable screening method for both left-and right-sided colon cancers. PLoS One 2012;7(9):e46000. PMID: 23049919. DOI: 10.1371/journal.pone.0046000.

30. Steele R.J., McClements P., Watling C. et al. Interval cancers in a FOBT-based colorectal cancer population screening programme: implications for stage, gender and tumour site. Gut 2012;61(4):576-81. PMID: 21930729. DOI: 10.1136/ gutjnl-2011-300535.

31. Brenner H., Haug U., Hundt S. Sex differences in performance of fecal occult blood testing. Am J Gastroenterol 2010;105(11):2457-64. PMID: 20700114. DOI: 10.1038/ajg.2010.301.

32. Van Rossum L.G., van Rijn A.F., Laheij R.J. et al. Random comparison of guaiac and immunochemical fecal occult blood tests for colorectal cancer in a screening population. Gastroenterology 2008;135(1):82-90. PMID: 18482589. DOI: 10.1053/j.gas-tro.2008.03.040.

33. Ahlquist D.A., Sargent D.J., Loprinzi C.L. et al. Stool DNA and occult blood testing for screen detection of colorectal neopla-sia. Ann Intern Med 2008;149(7):441-50. PMID: 18838724.

34. Pignone M., Campbell M.K., Carr C., Phillips C. Meta-analysis of dietary restriction during fecal occult blood testing. Eff Clin Pract 2001;4(4):150-6. PMID: 11525101.

35. Rozen P., Levi Z., Hazai R. et al. Quantitative colonoscopic evaluation of relative efficiencies of an immunochemical faecal occult blood test and a sensitive guaiac test for detecting significant colorectal neoplasms. Aliment Pharmacol Ther 2009;29(4):450-7. PMID: 19035980. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2008.03898.x.

36. Parra-Blanco A., Gimeno-Garcia A.Z., Quintero E. et al. Diagnostic accuracy of immunochemical versus guaiac faecal occult blood tests for colorectal cancer screening. J Gastroenterol 2010;45(7):703-12. PMID: 20157748. DOI: 10.1007/s00535-010-0214-8.

37. Park D.I., Ryu S., Kim Y.H. et al. Comparison of guaiac-based and quantitative immunochemical fecal occult blood testing in a population at average risk undergoing colorectal cancer screening.

Am J Gastroenterol 2010;105(9):2017-25. PMID: 20502450. DOI: 10.1038/ ajg.2010.179.

38. Dickinson B.T., Kisiel J., Ahlquist D.A., Grady W.M. Molecular markers for colorectal cancer screening. Gut 2015;64(9):1485-94. PMID: 25994221. DOI: 10.1136/gutjnl-2014-308075.

39. Shapiro J.A., Bobo J.K., Church T.R. et al. A comparison of fecal immunochemical and high-sensitivity guaiac tests for colorectal cancer screening. Am J Gastroenterol 2017;112(11):1728-35. PMID: 29016558. DOI: 10.1038/ ajg.2017.285.

40. Asteria C.R., Pucciarelli S., Gerard L. et al. The impact of colorectal screening program on the detection of right-sided colorectal cancer. A 5-year cohort study in the Mantua District. Int J Colorectal Dis 2015;30(12):1627-37.

PMID: 26255258. DOI: 10.1007/s00384-015-2352-1.

41. Guittet L., Bouvier V., Mariotte N. et al. Performance of immunochemical faecal occult blood test in colorectal cancer screening in average-risk population according to positivity threshold and number of samples. Int J Cancer 2009;125(5):1127-33. PMID: 19431212. DOI: 10.1002/ijc.24407.

42. Chambers JA, Callander A.S., Grangeret R., O'Carroll R.E. Attitudes towards the Faecal Occult Blood Test (FOBT) versus the Faecal Immunochemical Test (FIT) for colorectal cancer screening: perceived ease of completion and disgust. BMC Cancer 2016;16:96. PMID: 26872450. DOI: 10.1186/s12885-016-2133-4.

43. Denters M.J., Deutekom M., Bossuyt P.M. et al. A feces collection paper does not enhance participation in a fecal immunochemical test-based colorectal cancer screening program: randomized clinical trial. Eur J Cancer Prev 2013;22(4):299-304. PMID: 23169243. DOI: 10.1097/ CEJ.0b013e32835b3882.

44. Church T.R., Wandell M., Lofton-Day C. et al. Prospective evaluation of methylated SEPT9 in plasma for detection of asymptomatic colorectal cancer. Gut 2014;63(2):317-25. PMID: 23408352. DOI: 10.1136/gutjnl-2012-304149.

45. Михайлова Е.И., Шуляк Ж.В. Прогнозирование нозологической формы наиболее распространённой органиче-

ской патологии кишечника на основе фекального лактоферрина и иммуно-химического теста на скрытую кровь в кале. Колопроктология 2015;1(51):127—8. [Mikhaylova E.I., Shu-lyak Zh.V. Predicting the nosological form of the most common organic intestinal pathology using fecal lactoferrin and immu-nochemical fecal occult blood test. Koloproktologiya = Coloproctology 2015;1(51):127-8. (In Russ.)].

46. Михайлова Е.И., Филипенко Н.В. Диагностическая значимость фекального лактоферрина и гваяковой пробы в выявлении колоректального рака. Коло-проктология 2011;3(37):90-1. [Mikhaylova E.I., Filipenko N.V. Diagnostic value of fecal lactoferrin and guaiac tests

in the detection of colorectal cancer. Koloproktologiya = Coloproctology 2011;3(37):90-1. (In Russ.)].

47. Ned R.M., Melillo S., Marrone M. Fecal DNA testing for colorectal cancer screening: The colosure test. PLoS Curr 2011;3:RRN1220. DOI: 10.1371/currents. RRN1220.

48. Ahlquist DA., Taylor W.R., Mahoney D.W. et al. The stool DNA test is more accurate than the plasma septin 9 Test in detecting colorectal neoplasia. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10(3):272-7.

PMID: 22019796. DOI: 10.1016/j. cgh.2011.10.008.

49. Imperiale T.F., Ransohoff D.E., Itzko-witz S.H. et al. Fecal DNA vs. fecal occult blood for colorectal cancer screening

in an average-risk population. N Engl J Med 2004;351(26):2704-14. PMID: 15616205. DOI: 10.1056/NEJ-Moa033403.

50. Imperiale T.F., Ransohoff D.E., Itzko-witz S.H. et al. Multitarget stool DNA testing for colorectal-cancer screening. N Engl J Med 2014;370(14):1287-97. PMID: 24645800. DOI: 10.1056/NEJ-Moa1311194.

51. Berger B.M., Schroy P.C., Dinh T.A. Screening for colorectal cancer using

a multitarget stool DNA test: modeling the effect of the intertest interval on clinical effectiveness. Clin Colorectal Cancer 2016;15(3):e65-74. DOI: 10.1016/j. clcc.2015.12.003.

52. Itzkowitz S.H., Brand R., Jandorf L. et al. A simplified, non-invasive stool DNA test for colorectal cancer detection. Am J Gas-

troenterol 2008;103(11):2862-70. PMID: 18759824.

DOI: 10.1111/j.1572-0241.2008.02088.x.

53. Boynton K.A., Summerhayes I.C., Ahlquist D.A., Shuber A.P. DNA integrity as a potential marker for stool-based detection of colorectal cancer. Clin Chem 2003;49(7):1058-65. PMID: 12816901.

54. Бутрович Г.М., Мирлина Е.Д., Грозов Р.В. и др. ПЦР-анализ фекальной ДНК для скрининга колоректального рака. Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова 2014;21(4):58-9. [Butro-vich G.M., Mirlina E.D., Grozov R.V.

et al. PCR analysis of fecal DNA for colorectal cancer screening. Uchenye za-piski SPbGMU im. akad. I.P. Pavlova = Journal of the I.P. Pavlov Saint Petersburg State Medical University 2014;21(4): 58-9. (In Russ.)].

55. Kopreski M.S., Benko F.A., Borys D.J. et al. Somatic mutation screening: identification of individuals harboring KRAS mutations with the use of plasma DNA.

J Natl Cancer Inst 2000;92(11):918-23. PMID: 10841827.

56. Tsai W.-S., Nimgaonkar A., Segurado O. et al. Prospective clinical study of circulating tumor cells for colorectal cancer screening. J Clin Oncol 2018;36(Suppl 4S):abstr 556. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.4_suppl.556.

57. Pickhardt P.J., Hassan C., Halligan S., Marmo R. Colorectal cancer: CT colo-nography and colonoscopy for detection-systematic review and meta-analysis. Radiology 2011;259(2):393-405. PMID: 21415247.

DOI: 10.1148/radiol.11101887.

58. Johnson C.D., Chen M-H., Toledano A.Y. et al. Accuracy of CT colonography for detection of large adenomas and cancers.

N Engl J Med 2008;359(12):1207-17. PMID: 18799557. DOI: 10.1056/NEJ-Moa0800996.

59. De Haan M.C., van Gelder R.E., Graser A.

et al. Diagnostic value of CT-colonography as compared to colonoscopy in an asymptomatic screening population: a meta-analysis. Eur Radiol 2011;21(8):1747-63. PMID: 21455818. DOI: 10.1007/s00330-011-2104-8.

60. Ristvedt S.L., McFarland E.G., Weinstock L.B., Thyssen E.P. Patient preferences for CT colonography, conventional colonoscopy, and bowel preparation.

Am J Gastroenterol 2003;98(3):578-85. PMID: 12650790.

E

W 09

E

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

ORCID авторов/ORCID of authors

М.Ю. Федянин/M.Yu. Fedyanin: https://orcid.org/0000-0001-5615-7806 А.А. Трякин/A.A. Tryakin: https://orcid.org/0000-0003-2245-214X С.А. Тюляндин/S.A. Tjulandin: https://orcid.org/0000-0001-9807-2229

Статья поступила: 22.10.2018. Принята к публикации: 26.11.2018. Article received: 22.10.2018. Accepted for publication: 26.11.2018.